Über die
Allergologie

Unterteilung der Hypersensibilität in vier Überempfindlichkeitsreaktionen

Die vier Typen der Überempfindlichkeitsreaktionen (Tab. 1), von denen die Typen I – III durch Antikörper vermittelt werden und eine humorale Antwort nach sich ziehen und Typ IV zellvermittelt verläuft, lassen sich klinisch nicht immer voneinander trennen. 

Überempfindlichkeitsreaktionen vom Typ I werden oft als „klassische Allergie“ verstanden. Die allergische Reaktion entsteht beim Typ I durch die Produktion spezifischer Immunglobulin E (IgE)-Antikörper gegen an sich unbedenkliche Antigene (= Allergene). Viele Allergene, die eine Typ-I-Reaktion auslösen, sind niedrigmolekulare, hoch wasserlösliche Proteine und Bestandteil größerer Komplexe wie Tierhaare oder Pollen. Über die Schleimhäute der Atem- und Verdauungswege gelangen sie dann in den Organismus.

Normalerweise produziert der Körper bei Allergenkontakt IgM-, IgG- oder IgA-Antikörper, wodurch das Allergen symptomlos beseitigt wird. Die IgE-Produktion hingegen zieht atopische Reaktionen nach sich, die sich entweder lokal oder systemisch (den ganzen Körper betreffend) äußern und von Juckreiz über Atemschwierigkeiten bis zum Schock oder gar zum Tod führen können. Die Immunantwort des Überempfindlichkeitstyps I erfolgt sehr rasch nach dem Allergenkontakt, in der Regel innerhalb von ein paar Sekunden bis hin zu 30 Minuten (Soforttyp). Zu diesem Typ zählen z. B. die allergische Rhinitis und Konjunktivitis, allergisches Asthma, akute Urtikaria und die IgE-vermittelte Anaphylaxie. 

Tab. 1: Systematik der Überempfindlichkeitsreaktionen nach Coombs und Gell (basierend auf (1, 2-5, 6-8))

Unterteilung der Hypersensibilität nach ihrem immunologischen Mechanismus.

Eine Hypersensibilität / Überempfindlichkeit erzeugt bei prädisponierten Patienten* objektiv reproduzierbare Überempfindlichkeitssymptome oder –zeichen, die durch Exposition eines definierten Stimulus auftreten, der von Gesunden problemlos toleriert wird.

Sie lässt sich unterscheiden in eine „nichtallergische Hypersensibilität“, der kein immunologischer Mechanismus zu Grunde liegt und der „allergischen Hypersensibilität“. Letztere wird durch immunologische Mechanismen hervorgerufen. Sie kann antikörper- oder zellvermittelt sein, wobei in den meisten Fällen IgE-Antikörper beteiligt sind (IgE-vermittelte Allergie).

Hiervon abzugrenzen sind dementsprechend die „nicht IgE-vermittelten allergischen Reaktionen“, wie beispielsweise das allergische Kontaktekzem (T-Zell-vermittelt) oder die allergische Alveolitis (IgM-vermittelt). Die IgE-vermittelte Allergie unterscheidet sich wiederum danach, ob eine Atopie vorliegt oder nicht, wie z. B. bei Reaktionen auf Insektenstiche, Helminthen oder Arzneien. Eine Atopie kann nur durch Nachweis einer durch IgE vermittelten Sensibilisierung (z. B. im Serum oder über den Hauttest) diagnostiziert werden. Abb. 1 stellt diese Systematik als Übersicht dar.

Abb. 1: Klassifizierung von Hypersensibilitätsreaktionen gemäß des EAACI Positionsstatements der EAACI Nomenklatur Taskforce (basierend auf (1, 9, 10))

Abb. 2 Mechanismus der Sensibilisierung bei der Entstehung einer IgE-vermittelten Allergie (basierend auf (11-14))

Gelangt ein Allergen über die Atemwege bzw. die Schleimhaut in den Körper, wird es von unreifen dendritischen Zellen aufgenommen und in die lokalen Lymphknoten transportiert. Die dendritischen Zellen reifen heran und präsentieren auf ihrer Zelloberfläche am Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC) Klasse II Peptide des prozessierten Antigens. Dieser Komplex wird von naiven T-Zellen über ihren T-Zell-Rezeptoren erkannt. Aufbauend auf die MHC II-Erkennung unterstützt Interleukin (IL-)4 die Differenzierung der T-Zelle in eine T-Helferzelle Typ 2 (Th2), welche große Mengen der Zytokine IL-4 und IL-13 produziert.

In der Gegenwart dieser Zytokine durchlaufen naive B-Zellen einen Immunglobulin Klassenwechsel, der in B-Gedächtniszellen resultiert, die daraufhin IgE-Antikörper produzieren. Th2-Effektorzellen und B-Gedächtniszellen vermehren sich, verlassen den Lymphknoten und gelangen in das lokale Gewebe. Dort bindet das IgE entweder direkt an das Allergen oder an den hochaffinen Fcε-Rezeptor (FcεR) auf der Oberfläche der Mastzellen und Basophilen, wodurch diese sensibilisiert werden. Das freie IgE gelangt über die Lymphgefäße in den Blutstrom und erreicht so weiter entfernt liegendes Gewebe. Erfolgt eine Interaktion von freiem IgE mit Basophilen und Mastzellen, sensibilisiert es diese ebenfalls durch Bindung seiner Fc-Region an ihr FcεR-Molekül auf ihrer Zelloberfläche. In dieser Phase zeigt der Patient keine klinischen Symptome einer Allergie. Abb. 2 stellt diese Phase auf zellulärer Ebene dar.

Abb. 3: Mechanismus der IgE-vermittelten allergischen Sofort- und Spätreaktion während der Effektorphase (basierend auf (11,12,14))

Tritt ein Allergen in ein Gewebe ein, in dem sich bereits sensibilisierte, mit IgE bestückte Mastzellen befinden, wird das Allergen sofort über die freie Antigen- Bindungsstelle des IgE-Moleküls auf den Mastzellen eingefangen. Sind mehrere IgE-Moleküle von Allergenen besetzt, kommt es zu einer Quervernetzung der Fcε-Rezeptoren, wodurch eine Degranulation der Mastzelle angeregt wird. Es werden unter anderem Mediatoren wie Histamin, Tryptasen, Zytokine (z. B. IL-8, IL-13), Chemokine, Leukotriene und Wachstumsfaktoren (z. B. Tumornekrosefaktor-α (TNF-α)) freigesetzt. Durch die enzymatische Verdauung der Mastzellmembran werden weitere Mediatoren generiert. Je nach Gewebeort sorgen diese Moleküle für die typischen gewebespezifischen Symptome einer allergischen Antwort.

Die Entzündungsmediatoren induzieren u.a. eine Erweiterung der Blutgefäße (Vasodilatation) und einen vermehrten Blutfluss in die lokalen Gewebe. Gleichzeitig regen sie eine verstärkte Gefäßpermeabilität an, sodass Zell- und Plasmaproteine aus den Gefäßen in das umliegende Gewebe gelangen. Die Interaktion von Mediatoren mit sensorischen Nervenendigungen erzeugen Juckreiz und Niesen. Es entstehen außerdem, je nach Gewebeart, die charakteristischen allergischen Symptome wie juckende, tränende und gerötete Augen, Naselaufen, Niesen und verstopfte Nase, Bronchokonstriktion, Hautrötung und Husten.

Diese Symptome werden von einer durch die Mastzellen aktivierte Kaskade hervorgerufen, die normalerweise der Bekämpfung von Parasiten dient: alle Symptome wurden angelegt, um Parasiten aus dem Körper zu schleusen. Nach der Phase der Sensibilisierung treten die Symptome nun aber nach Kontakt mit harmlosen Allergenen auf und sind typisch für die allergische Sofortreaktion.

Sie beginnt ungefähr 4-6 Stunden nach Initiierung der Sofortreaktion und hat ihren Höhepunkt oft nach 6 bis 9 Stunden. Allerdings tritt die Spätreaktion nicht bei allen sensibilisierten Patienten auf und sie kann auch unmittelbar nach Beendigung der Sofortreaktion einsetzen.

Die chemotaktischen Faktoren, die während der Sofortreaktion sezerniert wurden, induzieren die Migration von Leukozyten aus den Blutgefäßen in das allergenreiche Gewebe. Th2-Effektorzellen, aktivierte Mastzellen und Basophile sezernieren Zytokine wie IL-4, IL-5, IL-9 und IL-13, die insbesondere Eosinophile anlocken und aktivieren. Diese Zytokine spielen auch eine Schlüsselrolle bei der Erhaltung des hohen spezifischen IgE-Spiegels, der Aktivierung von Eosinophilen, der Rekrutierung von Entzündungszellen in das entzündete Gewebe, der Schleimproduktion und der Entzündung und Beschädigung von Gewebe. Die Epithelzellen der Atemwege scheinen auf einige zerstörerische Moleküle sehr sensibel zu reagieren. Tatsächlich können die klinischen Symptome von Asthma auf die Eigenschaften von aktivierten Eosinophilen zurückgeführt werden.

Eosinophile geben toxische Produkte ab, die die Epithelzellen schädigen. Die weitere Ausschüttung von Entzündungsmediatoren (z. B. IL-13 und TNF-α) verstärkt die Schleimproduktion in den Becherzellen und beim allergischen Asthma eine Verengung der Bronchien und die bronchiale Hyperreagibilität. T-Zellen können zur Dilatation der Blutgefäße beitragen. Abb. 3 stellt den Ablauf einer Spätreaktion auf zellulärer Ebene schematisch dar.

Die Häufigkeit von IgE-vermittelten allergischen Erkrankungen wird allgemein unterschätzt und die Zahl der betroffenen Patienten nimmt weltweit zu, insbesondere in den Industrienationen. Die sozioökonomischen Kosten allergischer Erkrankungen der Atemwege sind durch die Beeinträchtigung der Arbeitsfähigkeit erheblich. Je weiter die Erkrankung fortgeschritten ist, desto schwerer ist sie zu behandeln und sie verursacht zunehmende Kosten.

Globale Prävalenz

Allergische Erkrankungen beeinträchtigen weltweit das Leben von etwa 20-30 % der Menschheit, in einigen Regionen liegen die Zahlen nach Schätzungen der WAO sogar bei 40 %. Das entspricht im Schnitt umgerechnet über 2 Milliarden Menschen und die Inzidenz und Prävalenz von Asthma und Rhinitis steigen weltweit weiter an. Wird der dramatische Anstieg der letzten 60 Jahre zu Grunde gelegt, wird die Prävalenz im Jahre 2050 ganze 4 Mrd. Menschen betreffen. Allergien werden heute auch als „Epidemie des 21. Jahrhunderts“ bezeichnet. 

Alleine die allergische Rhinitis betrifft weltweit etwa 500 Millionen Individuen, von denen 200 Millionen gleichzeitig an Asthma erkrankt sind. Die allergische Rhinitis und das Asthma müssen als systemische inflammatorische Erkrankungen aufgefasst werden. Sie treten häufig zusammen auf: über 80 % der Asthmatiker leiden unter Rhinitis-Symptomen und 10 bis 40 % der Patienten mit allergischer Rhinitis haben Asthma.

Abb. 4: Prozent der Patienten in Europa, die bei der serologischen IgE-Bestimmung mit einer Auswahl an Aeroallergenen eine Sensibilisierung aufweisen (basierend auf (15))

Prävalenz in Deutschland, Europa & Industrienationen

Die Prävalenz allergischer Sensibilisierungen, die mittels allergenspezifischem IgE im Serum oder durch Hauttests nachgewiesen wird, liegt in Europa oftmals bei mehr als 40 %, ähnliche Daten gibt es aus den USA, Australien und Neuseeland, wobei gerade in größeren Ländern lokale Schwankungen innerhalb eines Landes auftreten. Allergien sind heute schon die häufigste chronische Erkrankung in der Europäischen Union. Abb. 5 zeigt offizielle Daten zur Allergieprävalenz in verschiedenen europäischen Ländern.

In Europa leiden etwa 20 % der Bevölkerung an einer allergischen Rhinitis und schätzungsweise 5-12 % haben Asthma. Bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6-7 Jahren liegt die Prävalenz der allergischen Rhinitis bei 8,5 % und bei 14,6 % im Alter von 13-14 Jahren. Bereits jedes 4. Kind leidet an mindestens einer Allergie. Einer europaweiten Studie zufolge beträgt die Prävalenz der klinisch bestätigten IgE-vermittelten allergischen Rhinitis in Spanien 21,5 %, in Frankreich 24,5 %, im Vereinigten Königsreich 26 % und in Belgien 28,5 %. Für Deutschland wird die Prävalenz je nach Studie mit 13-24 % angegeben. Europaweit ergibt sich eine Prävalenz der allergischen Rhinitis von 23 %. Bezogen auf die Europäische Union beträfe das fast 103 Millionen Menschen. Dabei sind Frauen etwas häufiger als Männer und Jüngere häufiger als Ältere betroffen. 

Abb. 4: Prozent der Patienten in Europa, die bei der serologischen IgE-Bestimmung mit einer Auswahl an Aeroallergenen eine Sensibilisierung aufweisen (basierend auf (15))